Классификация чистых помещений до сих пор почти полностью базировалась на аэрозольных частицах или находящихся в воздухе микроорганизмах. Часто влияние этих загрязняющих примесей проявляется в их оседании на поверхности или внутри материала. Были развиты методы изучения оседания или соударения частиц с поверхностями. В 1997 г. в Руководством по GMP ЕС были приведены данные по оседанию частиц-носителей микроорганизмов в чистых помещениях различных классов. В аэрокосмической и электронной промышленности для оценки качества поверхностей на рабочем месте использовались так называемые контактные или контрольные пластины (settling or witness plates). И в Германии (VDI), и в Соединенных Штатах (IEST) выполнялась работа, направленная на определение классов чистоты поверхности. Эта работа должна была основываться на 4-й части VDI 2083 и стандарта МО США Mil. Std. 1246.
Если в проекте указан не только обычный класс ISO по аэрозольным частицам, но и седиментационные характеристики, проектировщик должен проконсультироваться с заказчиком чистого помещения.Стандарт часто содержит два типа информации: обязательную для выполнения (нормативную часть) и рекомендательную, являющуюся полезным советом (информативную часть), иногда изложенную в дополнениях. Часто информативная часть намного больше, чем нормативная. Поскольку стандарты не пишутся для чистых помещений в конкретном производстве и не должны сковывать техническое развитие, подход, который в них изложен, должен быть общим. Поэтому стандарты не содержат технических деталей, специфических для фармацевтического, электронного и др. производства, и они разочаруют тех, кто ищет конкретные практические рекомендации и решения. Однако чтение стандарта и консультации с экспертами могут помочь найти необходимые практические и детальные решения.
Примером такого подхода являются рекомендации относительно воздушных шлюзов в BS 5295 и в GMP ЕС. Указания, приведенные в этих двух стандартах, полезны, но не конкретны.Обычно для поддержания избыточного давления и целостности контролируемого пространства во время входа и выхода необходимо использование, по крайней мере, одного воздушного шлюза.
При передаче материалов внутри помещения должны использоваться поперечные скамьи или другие системы разграничения, а также процедуры и устройства для очистки. Следует предусмотреть раздельное прохождение материала и персонала. Должны быть приняты меры, гарантирующие, чтобы входные и выходные двери воздушного шлюза не были открыты одновременно. В обоих случаях двери должны иметь прозрачные окна, обеспечивающие прямой обзор. Следует предусмотреть использование электрической и/или механической системы блокировки, включая аудиовизуальные индикаторы.
Архив
Использование изоляторов и минизон является относительно новым направлением в технике чистых помещений, поэтому руководства по их проектированию распространены не очень широко. Рабочая группа IEST в США, начиная с 1993 г., работала над рекомендациями по тематике «Минизоны». В 1996 г. в ISO была рабочая группа (№ 7) для разработки стандарта «Минизоны и изоляторы», название которого в 1998 г. было изменено на «Изолирующие установки чистого воздуха». В том же году эта группа представила проект стандарта ISO 14644-7 «Изолирующие установки чистого воздуха», который содержит полезные положения по проектированию и ссылки.
В Великобритании в 1995 г. было издано Руководство «Изоляторы для фармацевтического применения», HMSO, ISBN 0 11 701829 5.До настоящего времени в США было разработано больше всего стандартов по чистым помещениям. Начало было положено в 1950-е гг. рядом военных и космических стандартов. Начиная с 1980 г. Институт исследования окружающей среды и технологии стал ведущим в этой области и создал около 30 рабочих групп для разработки стандартов по чистым помещениям, включая пересмотр стандарта FS 209. К 1997 г. было создано приблизительно 25 «Рекомендаций», и работа по их разработке и совершенствованию продолжается.
Рекомендации IEST не имеют юридического статуса стандартов, но дополняют их в области чистых помещений. Однако со временем они будут приобретать статус официальных документов с помощью ANSI (американского института стандартизации).
К порядковому номеру «Рекомендаций» добавляется число, которое обозначает номер издания. Обозначение RP 004.1 соответствует первому изданию RP 4, a RP 004.2 -второму (обычно последующие издания являются пересмотренными). Ниже в таблице 2.14. приведены существующие «Рекомендации» IEST, относящиеся к проектированию чистых помещений. «Рекомендации» не содержат указаний на то, что данное издание является действующим, так как предполагается, что используется самое последнее издание.
Перечень всех «Рекомендаций» IEST наряду со стандартом FS 209Е и военным стандартом 1246С приведен в «Справочнике по рекомендациям IEST».
Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию чистых помещений (Design, construction and start-up of cleanroom facilities) - ISO 14644-4 и EN 14644-4, 2001 г. Этот стандарт ISO основан на предстандарте CEN 1631. Его действие распространяется на оборудование чистых помещений в целом, а его ценность заключается в том, что он не привязан к конкретным процессам и может применяться во всех областях, где используются чистые помещения.
Он определяет требования к проектированию и строительству чистых помещений и установок чистого воздуха (к тем и другим применяется термин «чистое оборудование»), но не предписывает определенных технологических или иных приемов, позволяющих удовлетворить этим требованиям. Стандарт может использоваться потребителями, поставщиками и проектировщиками и содержит контрольный перечень наиболее важных параметров чистых помещений.
В стандарте даны рекомендации по проектированию, включая требования по вводу в эксплуатацию и квалификации. Рассматриваются основные этапы проектирования и строительства, которые необходимы, чтобы гарантировать соблюдение требований к эксплуатации и обслуживанию чистых помещений.
Стандарт не касается специфики технологических процессов, которые могут быть размещены в чистых помещениях. Рассмотрены только требования к конструкции чистых помещений, определяющие условия их функционирования и обслуживания. Приводятся требования к:
• Перечню требований;
• Планированию и проектированию;
• Строительству и вводу в эксплуатацию;
• Испытаниям и утверждению их результатов;
• Ведению документации.
В разделе «Ведение документации» утверждается, что «Детали всего оборудования, все действия и процедуры обслуживания должны быть документированы. Документы должны быть доступны для всего персонала, ответственного за ввод в эксплуатацию, функционирование и обслуживание оборудования».
Многие приложения дают информацию относительно концепций чистоты с примерами классификации, разработки и утверждения оборудования, планировки, строительства, использования материалов, фильтрации воздуха, дальнейшей спецификации и всестороннего контрольного перечня. В конце стандарта приведена библиография.
Нормативная часть «Перечня требований» - важный документ для соответствующего и необходимого соглашения между поставщиком и покупателем. Если такое соглашение выполнено с игнорированием указанных требований, его легко обойти.
4. Проектирование чистых помещений в Руководстве по GMP ЕС, 1997 г. Приложение 1 к этому GMP определяет классы чистых помещений, описывает различные технологии производства, требования к помещениям и оборудованию и подробно останавливается на вопросах проектирования. К нему следует обращаться за консультациями при проектировании чистых помещений для фармацевтической промышленности.
Методы подсчета взвешенных в воздухе микроорганизмов получили развитие в 1940-х гг.; автоматический счет частиц пыли оптическими методами - в 1960-х гг. Методы измерения микроорганизмов, однако, отнимают очень много времени по сравнению с оптическими или дискретными счетчиками аэрозольных частиц и требуют определенной квалификации. Если бы можно было установить зависимость между числом живых и неживых частиц в воздухе, то быстрый метод измерений с помощью оптических счетчиков частиц мог бы использоваться для экспресс-оценки числа микроорганизмов в воздухе. Известно, что для данного конкретного помещения параллельные тесты могут выявить приблизительную зависимость, хотя при этом необходимо принимать во внимание множество факторов, и эту зависимость нельзя переносить на другие чистые помещения.
В 1993 г. в США IEST выпустил рекомендации RP 023 «Микроорганизмы в чистом помещении». В них приводятся методы и описываются устройства для измерений микроорганизмов в воздухе и на поверхностях, но не обсуждается классификация чистых помещений. Рассматриваются также дезинфицирующие вещества и их влияние на результаты измерения числа микроорганизмов.
В стандарте ISO 14698 по биозагрязнениям приводятся методы измерений числа микроорганизмов в воздухе, в жидкостях и на поверхностях, включая поверхность тканей.
Стандарты ISO 14698 по биозагрязнениям Эти всесторонние стандарты ISO по биозагрязнениям (во время подготовки этой главы они существовали в форме проекта) обсуждают общую классификацию по наличию микроорганизмов и методы микробиологических измерений. Они отличаются от фармацевтических руководств по GMP более широкой применимостью - к пищевой промышленности, больницам, косметической промышленности и т. д. Эти стандарты отличаются другим подходом, так как в них не приводятся значения классов по микроорганизмам, но необходима классификация степени риска и анализ риска в локальных точках, например, методом НАССР (Hazard Analysis Critical Control Points) - анализа риска в критических контрольных точках. В указанных стандартах также подчеркивается важность определения значений, соответствующих уровню тревоги и уровню действия.
Стандарт ISO дает также информацию относительно методов определения микроорганизмов в воздухе, жидкостях и на поверхностях (включая поверхность тканей). Стандарт содержит три основных части:
ISO 14698-1: Контроль биозагрязнений. Общие принципы и методы. ISO 14698-2: Оценка и интерпретация данных по биозагрязнениям. ISO 14698-3: Измерение эффективности процессов очистки и/или дезинфекции инертных поверхностей, содержащих биологические загрязнения или пленки.
Разработка стандартов на чистые помещения для фармацевтической промышленности началась в 1960-х гг., чтобы противодействовать проблемам загрязнения стерильной фармацевтической продукции, вызывающим болезнь и смерть пациентов. Появилось понимание того, что безопасность стерильной продукции нельзя определять по результатам выходного контроля на стерильность, поскольку тестируется только малая часть лекарств. Таким образом, необходимо было положиться на правильную организацию производства, то есть практику надлежащего производства (good manufacturing practice -GMP). Эти стандарты известны как Руководства по надлежащей практике производства (Guides to Good Manufacturing Practice - GGMP). Они были основаны на материалах нового для того времени стандарта США FS 209, стандарта BS 5295 и других технических стандартов, а также на опыте производства фармацевтических средств. Целью руководств GGMP являлось тщательное описание соответствующих методов производства стерильной продукции на основе предотвращения бактериального и аэрозольного загрязнений, тем самым надежно гарантируя качество продукции.
В основном, Руководства по GMP касаются методов правильной организации производства, но при этом также затрагивают и вопросы проектирования, выбора строительных материалов, дисциплины персонала и т. д. Кроме того, в Руководствах содержатся данные для определения классов чистоты помещений как по частицам, так и по микроорганизмам, а также по типам воздушных фильтров и кратности воздухообмена.
Различные руководства по GMP, разработанные в разных странах, носят скорее информационный, консультативный, а не обязательный характер; в них обычно подразумевается, что для достижения рекомендованных критериев существует не один способ. Для проверки правильности применения GMP каждая страна имеет правительственных инспекторов. Они могут интерпретировать выраженные в общей форме положения руководств. Изготовитель фармацевтической продукции должен также выполнять требования руководства по GMP тех стран, куда поставляется его продукция.
Руководства по GMP предназначены для фармацевтической промышленности, но методы, использованные для решения задач обеспечения качества, полезны и для более широкого круга задач. Помимо рекомендаций, упомянутых выше, методы квалификации оборудования и валидации процессов применимы и к другим отраслям промышленности, например, в микроэлектронике и пищевой промышленности. Таким образом, Руководства по GMP следует изучать в тех производствах, где необходимо решать проблемы качества.
Определение «критических зон» в помещении является важным и даже ключевым фактором при анализе рисков, например, при использовании метода НАССР (Hazard Analysis Critical Control Points) - анализа риска в критических точках контроля. Этот метод рассматривается в новых стандартах ISO по биозагрязнениям.
Открытие процессов ядерного расщепления, а также исследования в области разработки биологического и химического оружия, проводимые в период Второй мировой войны с 1939 по 1945 гг., стимулировали производство высокоэффективных воздушных фильтров НЕРА (High Efficiency Particulate Air), необходимых для очистки воздуха от опасных микробиологических или радиоактивных аэрозольных загрязнений. Появление таких фильтров позволило обеспечить чистые помещения очень чистым воздухом и достичь низких уровней аэрозольного загрязнения.
Помещения с большими объемами хорошо очищенного воздуха, подаваемого через потолочные воздухораспределители, стали строиться в период с 1955 г. до начала 1960-х годов, причем большинство из них предназначалось для производства гироскопов.
Переломным моментом в истории чистых помещений стала разработка в 1961 г. концепции вентиляции с «однонаправленным», или «ламинарным» потоком воздуха, осуществленная в лаборатории корпорации Sandia (г. Альбукерк, Нью-Мехико, США). Разработка велась группой специалистов, но наибольший вклад принадлежал Уиллису Уитфилду (Whitfield). На рис. 1.3 представлена схема первой чистой комнаты с однонаправленным воздушным потоком. Помещение было небольшим, шириной 6 футов, длиной 10 футов и высотой 7 футов (1,8 х 3 х 2,1 м). Воздух подавался через ряд НЕРА-фильтров (вместо использования потолочных воздухораспределителей с последующим произвольным движением воздуха внутри помещения). Это обеспечило однонаправленное движение воздуха от фильтров через все помещение и далее наружу через перфорированный пол. Из рис. 1.3 видно, что человек, работающий за столом, не будет загрязнять объекты перед собой, поскольку генерируемые им загрязнения будут удаляться потоком воздуха. Концепция вентиляции чистого помещения с помощью однонаправленного потока воздуха была очень быстро реализована, поскольку ощущалась крайняя необходимость в чистых помещениях высокой степени чистоты. В 1957 году Советский Союз вывел на орбиту первый искусственный спутник Земли, и началась гонка в космосе. Стремление увеличить полезную нагрузку космических аппаратов вызвало потребность в легких миниатюрных микроэлектронных компонентах. Однако миниатюризация повысила их уязвимость по отношению к загрязнениям. Стало очевидным, что для производства полупроводниковых элементов необходима очень чистая производственная среда и что помещения с однонаправленным воздушным потоком позволяют добиться уровня чистоты на несколько порядков выше, чем это удавалось ранее. Метод вентиляции с использованием однонаправленного воздушного потока был сразу же внедрен в фармацевтическую промышленность и в больницы для изоляции пациентов и при проведении хирургических операций.
Специалисты из лаборатории Sandia при участии представителей промышленности, государственных органов и военных сформировали рабочую группу под председательством Дж. Гордона (одного из авторов этой книги) и в 1963 году предложили федеральный стандарт США 209. Этот стандарт оказал очень большое влияние на проектирование чистых помещений и явился основой для большинства появившихся во всем мире стандартов в этой области. В главе 2 этой книги можно познакомиться с большим числом существующих сейчас стандартов, созданных для удовлетворения потребностей быстро развивающейся индустрии чистых производственных помещений.
Области применения чистых помещений становятся все более многочисленными и разнообразными. Наряду с минимизацией уровня взвешенных в воздухе загрязнений часто возникает необходимость ограничить распространение опасных или токсичных соединений в воздушной среде помещений. Эта задача решается в изолирующих помещениях. Как чистые, так и изолирующие помещения должны проектироваться индивидуально, исходя из требований их конкретных применений. В разных отраслях промышленности (микроэлектронике, фармацевтической промышленности, производстве изделий медицинского назначения и биотехнологии) существуют специфические требования. Однако есть и общие для всех отраслей подходы к проектированию чистых и изолирующих помещений, которые следует обсудить перед чтением последующих глав этой книги.
Аналогичные успехи были достигнуты в технических отраслях промышленности. Разработка первых чистых помещений для промышленного производства началась во время Второй мировой войны, и это, в основном, было обусловлено попытками повышения качества и надежности узлов и деталей различных видов вооружения, танков и самолетов. Появилось понимание того, что если не добиться чистоты в производственной зоне, то такие узлы, как, например, бомбардировочные прицелы или прецизионные подшипники, могут отказывать или работать неправильно. В это время были построены чистые помещения, в которых просто копировались конструкции операционных и опыт их эксплуатации. Но очень скоро пришло понимание того, что отсутствие микроорганизмов и отсутствие частиц - это не одно и то же. Значительные усилия были направлены на внедрение материалов, поверхность которых не выделяет частиц, но осознание того, что распространение по воздуху множества частиц, выделяемых оборудованием и персоналом, можно уменьшить за счет подачи в помещение больших объемов чистого воздуха, еще не пришло.
Использовать однонаправленный воздушный поток для эффективного удаления загрязнений из больничных палат предложил еще в 1864 г. сэр Джон Саймон (Simon), писавший, что вентиляция должна «обеспечивать поток от входа к выходу» и что этого можно добиться, используя систему специальной подачи воздуха, в которой «потоки направляются определенным образом». Эти рекомендации попытались учесть при строительстве больницы королевы Виктории в Белфасте, Северная Ирландия, в конце 19 века, однако в то время уровень знаний по аэродинамике был еще не достаточен для того, чтобы получить ожидаемые результаты.
В работе Бурдийона (Bourdillon) и Коулбрука (Colebrook), опубликованной в 1946 г., описан перевязочный пункт, в котором кратность воздухообмена в час достигала 20, что позволило получить в комнате избыточное давление по отношению к окружающим помещениям. Они обсудили также эффект «воздушного поршня», заключающийся в том, что воздух формирует «слои, которые опускаются вниз слишком медленно, чтобы вызвать завихрения, и которые по мере продвижения толкают грязный воздух перед собой». Рассмотрели они и возможность использования 60-кратного и более воздухообмена в час, причем сообщили, что в лабораторных опытах было зафиксировано «внезапное исчезновение облака микроорганизмов». Авторы не стали развивать свои идеи дальше, так как применение таких больших объемов подаваемого воздуха для больниц было слишком дорого.
Идея медленного перемещения воздуха вниз с минимальной турбулентностью позднее (в 1960 г.) рассматривалась Блоуэрсом (Blowers) и Кру (Crew). Они изучили многие особенности вентиляции в операционных, и в дальнейшем их результаты были использованы в уже упоминавшемся справочнике по проектированию вентиляционных систем для операционных. По предложению О. Лидуэлла (Lidwell) авторы исследовали помещение, в которое воздух подавался через воздухораспределители, установленные по всему потолку, в режиме, близком к однонаправленному воздушному потоку. Такая система оказалась намного эффективнее всех исследованных ими ранее, но раскрыть все ее возможности снова не удалось из-за слишком низкой величины потока подаваемого в помещение воздуха.
Решающим импульсом в деле обеспечения чистоты воздуха в операционных оказались работы профессора сэра Джона Чарнли (Charnley). Профессор Чарнли в начале 60-х гг. радикальным образом улучшил конструкцию искусственных тазобедренных суставов и методику их имплантации. Сами операции проходили исключительно успешно, но в начале его исследований процент осложнений из-за инфекции после операций достигал 9%. Для пациентов это было настоящим бедствием, поскольку эффективные средства борьбы с инфекцией отсутствовали и искусственный сустав приходилось заменять. Чарнли пришел к выводу, что причиной инфекции могут быть взвешенные в воздухе микроорганизмы. С помощью фирмы Howorth Air Conditioning он решил модернизировать систему приточной вентиляции в своей операционной. Чтобы не допустить образования турбулентностей и сформировать движущийся вниз со скоростью 0,3 м/с воздушный поток в операционную площадью 6 м х 6 м потребовалось подавать воздух со скоростью 11 м3/с.
Как известно, первые чистые помещения создавались в больницах. В работах Пастера, Коха, Листера и других пионеров микробиологии и хирургии свыше ста лет назад было установлено, что источником инфекции являются бактерии. Из этого следовало, что удаление бактерий из больниц, а особенно из операционных, должно предотвратить возникновение инфекций. Этот постулат явился научным обоснованием для разработки первых чистых помещений. Листер добился значительного снижения инфекционных осложнений в своей операционной в Королевской больнице г. Глазго благодаря обработке антисептическим раствором (карболовой кислотой) инструментов, рук хирурга и хирургических разрезов и пытался предотвратить аэрозольное распространение инфекции путем распыления этого раствора в воздухе. Тем не менее, его попытка добиться «чистоты» основывалась на антисептическом подходе, в то время как дальнейшее развитие, которое привело к созданию современных чистых помещений, базировалось на асептических методах, т. е. стерилизации инструментов и перевязочных материалов, а также использовании хирургических перчаток, масок и костюмов. Эти приемы явились базой для разработки чистых технологий, которые применяются и сегодня.
Хотя чистые помещения тех лет кое в чем и напоминали современные чистые помещения, в них был упущен такой важный фактор, как приточная вентиляция с фильтрацией подаваемого воздуха. Положительное влияние вентиляции, хотя бы даже в форме проветривания, на уменьшение инфекционных осложнений отстаивалось такими людьми, как Флоренс Найтингейл1, в результате чего в 1855 г. госпиталь, подготовленный для Крымской войны, был снабжен вентиляционными устройствами механического типа. Однако даже 60 лет назад в больницах принудительная вентиляция применялась редко. Из рис. 1.1 явно следует, что в то время вентиляция служила более для создания комфорта, чем для снижения загрязнений, а большинство проектировщиков вентиляции в больницах тогда, да и позже, не отделяло эти функции друг от друга. Только по окончании Второй мировой войны (1945 г.) принудительная вентиляция стала внедряться в больницах именно с целью борьбы с загрязнениями. В это время начались исследования проблем, связанных с инфицированием содержащимися в воздухе частицами людей, находящихся в ситуациях вынужденного скопления, характерных для военного времени, например, в подводных лодках, бомбоубежищах и армейских казармах. Был изобретен пробоотборник находящихся в воздухе бактерий, а во время Второй мировой войны проводились исследования вентиляции помещений и аэродинамики частиц. В послевоенные годы много работ было посвящено помещениям для операционных и ожоговой терапии, и к началу 1960-х годов было уже известно большинство основополагающих принципов, определяющих характеристики турбулентно вентилируемых помещений, а именно картина распределения воздушных потоков в зависимости от места расположения и типа воздухораспределителей и решеток вытяжной вентиляции, влияние разницы в температуре поступающего и находящегося в помещении воздуха, влияние объема поступающего воздуха на степень разбавления аэрозольных загрязнений, эффективность воздушных фильтров и принципы контроля движения воздуха между различными зонами. Объема накопленных знаний вполне хватило для того, чтобы в Великобритании подготовить и издать всеобъемлющий справочник по проектированию вентиляционных систем для операционных (UK Medical Research Council Report, 1962). Кроме того, было установлено, что люди являются источником находящихся в воздухе бактерий, которые переносятся на отшелушившихся частицах наружных кожных покровов, причем выяснилось, что одежда из рыхлой хлопчатобумажной ткани слабо препятствует их распространению, и для спецодежды нужен более плотный материал.